新的临床应用试验表明，他汀类药物不仅降低血脂水平，还可有效降低患者发生心血管疾病的风险。本次AHA科学年会介绍了多项最新的临床研究，其中与他汀类药物有关的心血管疾病干预试验数量众多，本文撷取几项较为前沿的研究进展与读者分享。

CRP筛查未能改善传统的心脏风险评估
    既往研究表明，通过他汀治疗降低C反应蛋白（CRP）水平能够独立预测心血管事件。ASCOT-LLA研究（降脂分支）利用ASCOT数据库分析他汀治疗前、后血循环中CRP水平与他汀治疗的相关性以及与心血管事件的关系。
    入选参与ASCOT-BPLA（降压分支）研究中的10 305例患者， 235例进入阿托伐他汀治疗组（10 mg/d），777例进入对照组（同等危险水平，年龄±1岁）。基线时他汀组的吸烟、糖尿病、收缩压、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、CRP以及血肌酐的危险程度均高于对照组。随访过程中常规检测血浆LDL-C、HDL-C、甘油三酯（TG）和总胆固醇（TC），并测定基线和他汀治疗6个月时CRP水平。研究者采用统计学模型评价胆固醇和CRP水平与心血管事件之间的相关性。结果表明，基线LDL-C和CRP均是心血管事件的预测因素。与对照组相比，阿托伐他汀显著降低了LDL-C和CRP水平，在校正LDL-C变化和其他危险因素后，无论CRP处于何种水平均与心血管事件无关。基线CRP对于心血管疾病的预测能力超过传统的危险因素，将CRP纳入已知风险模型可中度改善预测能力。将基线CRP纳入修正的Framingham风险模型仅轻微改善了模型预测能力。
    研究结论：在校正传统的危险因素和临床检测指标后，CRP水平升高与心血管事件增加间的相关性减弱；基线CRP水平并不是反映阿托伐他汀治疗对心血管事件影响的灵敏指标；阿托伐他汀治疗6个月后较低的LDL-C水平与随后心血管事件降低显著相关；而阿托伐他汀治疗6个月时的CRP水平则与心血管事件无关，在治疗性LDL-C基础上加CRP未能改善他汀有效性的预测能力。因此，ASCOT-LLA研究结果不支持目前临床检测CRP的建议，不赞成对仅有基线CRP水平独立升高的患者使用他汀或者将CRP作为反映他汀疗效的监测指标。
新型CETP抑制剂anacetrapib影响胆固醇水平
    尽管他汀治疗使冠心病的发病率和死亡率降低超过25%，心血管疾病仍然是世界范围内的首位死亡原因。流行病学研究显示，HDL水平较高时心血管事件风险较低。目前他汀治疗，可以使HDL升高5%～30%，但是未被证实可以降低心血管风险。胆固醇脂转移酶（CETP）是一种血浆蛋白，具有将胆固醇酯从HDL转运到含有血清载脂蛋白B（apo-B）的脂蛋白并交换TG的作用。CETP抑制剂能够显著升高HDL，因此可以作为一个新的治疗靶点以降低残余的心血管风险。anacetrapib是一种新型口服强效选择性CETP抑制剂，在I期和II期研究中已经显示了强大的降脂效应，并且对血压、电解质和醛固酮没有影响。体外HDL功能检查显示，从anacetrapib治疗患者中分离出的HDL颗粒保持或增强了胆固醇流出特性。
    DEFINE研究为随机、双盲、对照试验，入选20个国家153个中心年龄18～80岁具有冠心病或冠心病等危症的1623例患者，目的是在冠心病或存在冠心病等危症患者中评价anacetrapib的有效性和安全性，为今后进行大规模结局研究提供证据基础。这些患者已采用他汀和／或其他调脂药物且已达到NCEP-ATPIII建议的LDL-C靶目标水平（LDL-C≥50且≤100 mg/dl；HDL-C<60 mg/dl；TG≤400 mg/dl）。主要排除标准：心力衰竭、难以控制的高血压、肝脏疾病、严重肾功能损害、使用华法林、地高辛及强效CYP3A4抑制剂或诱导剂。入选患者随机给予anacetrapib（100 mg qd）或者安慰剂18个月。随访12周。治疗期间LDL-C<25 mg/dl时停用研究用药。一级有效性终点是24周时LDL-C的变化百分比。事先定义的安全性参数包括：血压、电解质、肝功能、肌酸膦酸激酶、肌痛、主要心血管事件和死亡。二级终点为24周和76周的HDL-C、apoB、血清载脂蛋白A-1（apoA1）、非HDL-C、TG以及76周的LDL-C。分析结果显示，anacetrapib使LDL降低39.8%，使HDL升高138.1%。该药对主要的安全性参数没有影响。anacetrapib组与单纯他汀组相比血管重建、死亡和心血管事件显著减少。
    该研究结果令人吃惊。与第一代药物torcetrapib相比，anacetrapib在脂质水平上产生了更显著的变化，整体风险显著降低，有益效应可持续18个月。该药在他汀治疗基础上显著增加“好”胆固醇的同时也显著降低了“坏”胆固醇，同时具有可接受的安全性水平。anacetrapib的有效性和安全性将在更大规模的III期试验中评价。
以apoA-1为靶点的新型调脂药RVX-208未发挥显著作用
    尽管许多患者LDL-C显著降低，但是仍然存在残余心血管风险。HDL和胆固醇逆向转运已成为抗动脉粥样硬化治疗的新靶点，HDL升高预示心血管疾病风险降低。HDL颗粒成分不均一，不同HDL颗粒对动脉粥样硬化保护作用可能存在差异，因此HDL功能可能比HDL浓度更为重要。尽管增进HDL功能的最佳方法尚不明确，目前已达成共识，即增加apoA-1合成的能力代表了一种极有发展前景的方法。RVX-208是一种新型apoA-1合成诱导剂，通过增强apoA-1合成产生功能性HDL颗粒从而加强胆固醇逆转运。
    ASSERT研究为随机、双盲、对照试验，目的是在接受他汀治疗的稳定冠心病患者中评价RVX-208的短期有效性、安全性和耐受性。研究人员于2010年1～2月期间入选美国35所医院的299例稳定冠心病患者。要求在入选前接受稳定的他汀治疗至少30天，经过2周筛查，随机分为RVX-208 50 mg、100 mg、150 mg Bid和安慰剂4组，用药12周，随访4周。主要终点为apoA-1水平的变化百分比。次要终点是明确12周RVX-208治疗的apoA-1、主要脂质参数、HDL亚分类与安全性和耐受性的剂量-时间反应关系。主要结果：与安慰剂相比，RVX-208没有显著增加apoA-1，但是每天200 mg和300 mg剂量组分别使HDL-C增加了6.3%和8.3%。且使得大颗粒HDL水平显著增加，小颗粒HDL无显著降低。总体LDL和LDL颗粒无显著性改变。此外，200 mg和300 mg剂量组的α1-HDL显著增加，而前β1-HDL无显著性变化。关于安全性，尽管RVX-208治疗导致患者肝酶可逆性显著升高但是并无肝损害的证据。
    虽然该研究未达到主要终点，RVX-208使apoA-1、HDL-C和大HDL颗粒呈剂量依赖性增加；这些变化与脂质生成功能性HDL颗粒的增强一致；这些变化的时间过程提示长期治疗可更大程度获益。RVX-208对于斑块负荷和心血管结局的影响需要在将来的研究中明确。