编者按：对超高危动脉粥样硬化性心脏病（ASCVD）患者进行有效降脂治疗，是改善患者预后，减少心血管事件的关键，PCSK9抑制剂已成为指南推荐的治疗选择。近期以线上形式召开的2020年长城心脏病学大会（GW-ICC），特别设置“动脉粥样硬化与冠心病论坛”，多位国内心血管领域大咖齐聚一堂，围绕PCSK9抑制剂在超高危ASCVD患者治疗中的应用展开精彩讨论。

　　着眼ESC热点，关注超高危ASCVD患者降脂治疗

　　中南大学湘雅二医院彭道泉教授以“着眼ESC 2020热点，关注超高危ASCVD患者血脂管理”为题进行报告，彭教授指出，超高危ASCVD患者，如急性冠状动脉综合征（ACS）患者在早期即面临较高的复发和死亡风险，但评价急性期降脂治疗价值的临床研究过往较为少见。

　　2019年的EVOPACS研究在ACS患者发病72小时内使用依洛尤单抗（Evolocumab）联合他汀类药物降脂，治疗组患者LDL-C水平较基线降低77.1%，按LDL-C靶目标值为1.4 mmol/L（55 mg/dl）的达标率仍高达90.1%，优于安慰剂组（达标率10.7%），且治疗安全性好[1]。

　　2020年的EVACS研究数据显示，在ACS患者就诊24小时内使用依洛尤单抗联合他汀治疗，可迅速降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，同时在患者出院时提高LDL-C、非高密度脂蛋白（non-HDL）、载脂蛋白B（apoB）等多项指标的达标率[2]。

 

 

　　本届欧洲心脏病学会年会（ESC）公布的一项纳入102例急性心肌梗死（AMI）患者的日本研究也显示，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后24小时内使用依洛尤单抗，可使96%患者的LDL-C低于1.4 mmol/L（55 mg/dl）[3]。另一项研究显示，在ST段抬高的心肌梗死（STEMI）患者中使用依洛尤单抗，可能抑制脂蛋白a[Lp(a)]的短暂性升高，推测这也可能是依洛尤单抗改善AMI患者预后的因素之一[4]。

　　PCSK9抑制剂疗效已得到FOURIER等多项大型临床研究证实，但临床使用率仍然偏低。例如一项加拿大真实世界研究显示，仍有超过20%的AMI患者未接受降脂治疗，且接受治疗患者达标率低[5]。ESC年会上一项欧洲真实世界研究显示，仅19%接受降脂治疗的ASCVD患者达到1.4 mmol/L（55 mg/dl）的LDL-C靶目标值，提示降脂治疗现状堪忧，且即使患者LDL-C达标，10年绝对心血管风险下降4.6%，仍有较高的残余10年心血管风险（31.7%）[6]。

　　ESC年会上另一项欧洲DA VINCI真实研究则显示，虽然患者降脂达标率低，但中等强度他汀仍是欧洲患者最主要的降脂方案，高强度他汀的使用由于耐受性差相对有限、他汀+依折麦布、他汀+PCSK9抑制剂使用更加少见[7]。但使用PCSK9抑制剂联合治疗的患者，降脂达标率可提升至58%，显著优于其它治疗整体的18%[7]。

　　近期我国学者完成的DYSIS II ACS China研究也显示，中国患者与欧洲患者治疗现状相似，即使在三甲医院仍有约90%的ACS患者为中等强度他汀单药降脂，联合治疗比例低，随访6个月患者降脂达标率仅为41.2%，治疗现状并不理想[8]。

 

　　ESC年会公布的欧洲真实世界HEYMANS研究，分析了依洛尤单抗在欧洲临床中的使用情况，共纳入11个国家1896例患者，患者中60%不耐受他汀治疗，85%曾发生过心血管事件，10年心血管发病风险接近30%，心血管死亡风险约为11%。使用依洛尤单抗治疗前，患者的基线LDL-C水平为3.98 mmol/L（155 mg/dl），依洛尤单抗治疗使患者的LDL-C水平下降58%，71%的患者LDL-C降至1.8 mmol/L（70 mg/dl）以下，58%患者LDL-C降至1.4 mmol/L（55 mg/dl）以下[9]。

　　对在超高危患者中及早应用PCSK9抑制剂的问题，ESC年会还有一项研究对治疗后患者非罪犯斑块的特征进行了分析，共评估10例ACS患者，PCSK9抑制剂除使LDL-C大幅下降外，还可降低非罪犯斑块的脂质核心负荷指数（LCBI），提示PCSK9抑制剂早期使用能使斑块更加稳定，与同类研究结论相符[10-11]。

　　彭教授总结道，本届ESC年会的多项研究，进一步提示依洛尤单抗等PCSK9抑制剂早期应用于ASCVD患者改善血脂达标率、稳定斑块的获益，而真实世界研究则普遍提示超高危ASCVD患者降脂治疗现状不佳，PCSK9抑制剂的使用有望大幅提升降脂达标率。

　　上海交通大学医学院附属瑞金医院的陈桢玥教授以“从斑块逆转看超高危ASCVD患者强化降脂策略”为题进行报告，陈教授指出，超高危ASCVD患者的定义，最早始于2017年美国临床内分泌协会（AACE）/美国内分泌学会（ACE）的血脂异常管理与动脉粥样硬化疾病预防指南[12]。

　　2018年AHA/ACC血脂管理指南从ASCVD患者中分离出“极高风险”的概念[13]，对应既往多次发生主要ASCVD事件，或一次主要ASCVD事件合并多种高危因素的极高危患者，定义相对复杂。2019年ESC/EAS血脂异常管理指南中[14]，不仅将全部已确诊ASCVD患者列入极高危范畴，还列入糖尿病合并靶器官损害、重度慢性肾脏病等情况，涵盖人群较广，且LDL-C靶目标值均推荐为<1.4 mmol/L（55 mg/dl）同时较基线水平降幅≥50%，治疗目标较为激进。

 

　　2019年的《中国胆固醇教育计划（CCEP）调脂治疗降低心血管事件专家建议》[15]，对“超高危人群”的定义则为：并存合并冠状动脉多支血管病变、复发ASCVD事件、近期发生过ACS等情况的ASCVD患者，降脂目标同样定为<1.4 mmol/L（55 mg/dl）或较基线水平降幅≥50%。

 

　　虽然国内外指南和共识对超高危患者定义有所区别，但LDL-C靶目标值均为<1.4 mmol/L（55 mg/dl）或较基线水平降幅≥50%，因为已有大量循证医学证据提示ASCVD患者风险随LDL-C水平下降而降低，荟萃分析显示，LDL-C每降低1 mmol/L，主要不良心血管事件（MACE）风险相对下降23%[16]。

　　依洛尤单抗的FOURIER研究中，治疗组患者的LDL-C中位水平降至0.78 mmol/L（31 mg/dl），降幅接近60%[17]。FOURIER研究的亚组分析显示，存在多支血管病变、近期发生心肌梗死（MI）、多次发生MI等极高危患者，获益相对更加显著，即患者风险越高，PCSK9抑制剂治疗获益越大[18]。

 

 

　　有效降低LDL-C带来的心血管事件获益，还可能与斑块逆转或稳定有关。他汀治疗时代的一项荟萃分析提示，将LDL-C水平降至2 mmol/L（80 mg/dl）以下，可延缓甚至逆转动脉粥样硬化进展[19]；他汀+依折麦布联合治疗的PRECISE-IVUS研究，也发现斑块变化的类似趋势[20]。

　　GLAGOV研究中依洛尤单抗联合他汀治疗将LDL-C降至1.55 mmol/L（60 mg/dl）以下时，出现动脉粥样硬化斑块体积的减小[21]。其他健康人研究中发现，随LDL-C水平的升高，动脉粥样硬化发生率呈线性显著增加，从60~70 mg/dl组的11％到150~160 mg/dl亚组的64％（P<0.001）[22]，且与50~70 mg/dl（1.30-1.78 mmol/L）区间的动脉斑块相比，LDL-C小于50 mg/dl（1.30 mmol/L）的动脉斑块纤维帽更厚，相对更加稳定，提示有效降脂治疗的另一种获益机制[23]。

 

 

　　LDL-C较基线降低50%也可以作为预测动脉斑块逆转的指标，他汀类药物的REVERSAL研究及荟萃分析均证实该结论[24]，且LDL-C较基线降低≥50%，同样是患者MACE和死亡风险下降的重要指标[25]，因此陈教授总结道，极高危ASCVD患者临床降脂应追求“双达标”，即LDL-C降至<1.4 mmol/L且较基线水平降幅≥50%，从而促进斑块逆转。FOURIER研究已经证实，使用依洛尤单抗将LDL-C降至0.78 mmol/L（31 mg/dl）的治疗安全性良好[26]。

　　聚焦真实案例，分析降脂应用

　　首都医科大学附属北京安贞医院的郭倩云医生介绍了多例高危复杂冠心病患者，使用PCSK9抑制剂治疗后的真实案例观察。

　　第一例患者为62岁男性，有20年糖尿病病史，2019年7月冠状动脉造影提示前降支重度狭窄（95%），专家会诊后认为患者不宜放置支架，建议先保守治疗，给予患者PCSK9抑制剂强化降脂，治疗开始6周后患者LDL-C水平即显著下降。2020年8月患者再次就诊，造影提示前降支狭窄加重，但右冠状动脉形成更多侧支循环，介入使用切割球囊+药物洗脱支架扩张取得良好疗效。

 

　　第二例患者为76岁男性，有10年高血压病史和长期吸烟史，术前造影提示左前降支近段、中段及回旋支开口最重狭窄达99%，治疗使用切割球囊+激光消融（4次）+药物球囊。由于患者治疗前无缺血心电图表现，为防止患者放支架后再次发生缺血事件，建议使用PCSK9抑制剂治疗一年。

　　第三例患者为63岁男性，此前接受过3次PCI治疗，但由于心功能射血分数仅有38%，搭桥手术较为困难，治疗团队使用药物球囊扩张+激光消融，患者出院5个月后再次因狭窄放置支架，予以PCSK9抑制剂强化降脂治疗，目前患者情况整体较好，提示对支架内反复再狭窄患者，PCSK9抑制剂治疗可能有一定获益，结论亟待大样本前瞻性研究证实。

 

 

　　中南大学湘雅二医院的沈莉医生分享了一例超高危ASCVD患者个体化降脂治疗的案例，患者为55岁男性，因“反复气促、胸闷10天”入院，实验室检查示肌钙蛋白激酶（CK）/肌钙蛋白激酶同工酶（CK-MB）正常，肌钙蛋白T达494.70 pg/ml，B型脑钠肽（BNP）达8771 pg/ml，血气分析结果提示I型呼吸衰竭，肺部CT考虑双肺感染，不排除心功能不全，入院诊断考虑“气促查因”（冠心病/急性前壁心肌梗死）。

 

　　入院后检查提示严重高甘油三酯血症、高胆固醇血症和高脂蛋白（a），心脏彩超提示左心功能明显减退，采用强心、利尿等抗心力衰竭治疗，心力衰竭改善后行冠状动脉造影，提示前降支、回旋支近端闭塞，右冠状动脉远端后降支闭塞，为典型的三支病变，建议采取冠状动脉旁路移植术（CABG）；心脏MRI提示左心室侧壁及心尖部急性透壁心肌梗死，心尖部间隔心肌内出血。

　　综合考虑患者病情，降脂方案选择瑞舒伐他汀+依折麦布+PCSK9抑制剂，降脂开始1周后LDL-C即从6.87 mmol/L（270 mg/dl）降至4.68 mmol/L（184 mg/dl），治疗半年后患者LDL-C已降至1.23 mmol/L（48 mg/dl），甘油三酯也较基线时降低超过90%，提示PCSK9抑制剂使用可能与降低甘油三酯有关。患者出院后规律进行冠心病二级预防和抗心力衰竭等药物治疗，仍有活动后气促、偶尔胸闷，要求行PCI术，复查冠状动脉造影示未置入支架的回旋支闭塞病变开通，远端有一定血流，这提示可能与PCSK9抑制剂有效降脂实现斑块逆转相关。患者血脂变化如表1示。

表1. 血脂变化情况

　　主持本次会议的首都医科大学附属北京安贞医院周玉杰教授、上海交通大学医学院附属瑞金医院张瑞岩教授在会议总结中指出，超高危ASCVD患者通过强化降脂，有效降低LDL-C水平的获益，已得到大量研究证实，且应用PCSK9抑制剂提升降脂达标率，还有望逆转或稳定斑块。如果PCSK9抑制剂用于高危患者能全面纳入医保，降低价格以提升可及性，则有望使更多中国患者显著获益。

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