编者按：缺血性卒中是最常见的脑血管疾病类型，早期诊断和治疗，早期预防非常关键。抗栓治疗是缺血性卒中预防和治疗的主要措施，然而，由于患者的病情复杂或对药物的反应不同，其抗栓治疗方案需综合权衡多种因素。本刊特邀南京大学医学院附属鼓楼医院徐运教授分享她对缺血性卒中个体化抗栓治疗的观点。

 

 

　　抗栓治疗面临哪些问题？

　　抗栓包括溶栓、抗凝和抗血小板治疗，其有效性和安全性存在个体差异。临床实践中，一部分患者存在抗血小板药物临床抵抗，表现为在服用阿司匹林或氯吡格雷等血小板药物情况下仍发生了心脑血管疾病事件。另外，抗血小板药物还有生化抵抗，体外试验发现，服用阿司匹林或氯吡格雷等药物后不能引起血小板功能试验的改变。

　　抗血小板药物治疗具有个体差异性，5%~45%的患者服用阿司匹林，4%~30%服用氯吡格雷无效。出血事件（风险比例0.02%~0.23%）是抗血小板药物重要的不良事件，如何选择适合个体的抗血小板药物对提高一级、二级预防、急性期治疗有效性和安全性具有重要意义。

 

　　如何个体化溶栓、取栓？

　　目前，一站式多模式CT可有助个体化溶栓、取栓治疗。通过CT灌注成像（CTP）能了解患者的脑灌注情况，有无缺血半暗带，侧支循环和血脑屏障情况，评估溶栓的安全性和有效性，指导后续治疗方案和预后判断。如果患者出现蛛网膜下腔出血，应立即做CTA检查以明确患者有无动脉瘤，如有动脉瘤可进行DSA-血管内治疗。

　　关于溶栓的有效性和安全性评估还可采用出凝血功能检测，如果溶栓6~12 h，则凝血酶时间（TT）应为原来的1.5~2.5倍，Fg>1.0 g/L，纤维蛋白（原）降解产物FDP为300~400 mg/L较为安全，很少引起出血。而当出现以下情况时常提示出血：治疗开始数小时后，纤维蛋白含量低于1 g/L；治疗3天后，血小板低于100×109 个/L；APTT延长70 s以上；TT大于正常的2.5倍。这时应立即停药，对出血严重的可给予输注纤维蛋白原进行纠正，每补充4 g外源性纤维蛋白酶原体内Fg可升高1 g，必要时同时输注新鲜血浆。

 

　　抗凝治疗的评估指标是什么？

　　凝血酶生成测试实验（Thrombin Generation Assay，TGA），凝血酶的过量生成能导致血栓风险，而生成过少则导致出血风险。Xa抑制剂类药物，凝血酶生成峰值最敏感。直接凝血酶抑制剂类药物，凝血酶生成的延迟时间最敏感。关于抗凝治疗的风险管理，肝素（UFH）可评估APTT、ACT和TT；华法林可评估凝血酶原时间（PT）、国际正常化比值（INR）；达比加群酯可评估APTT、TGA（凝血酶生成峰值）；阿加曲班可评估APTT和ACT，且影响INR，TGA（凝血酶生成时间延迟）。

　　另外，还可通过血栓弹力图（TEG）-R值评估凝血情况。TEG-R和PT、APTT，INR的区别主要体现为以下几点：PT，APTT，INR观察了4%的凝血酶生成后，试验终止，而TEG观察了完整的100%的凝血酶生成；PT，APTT，INR的延长，代表促凝物质减少，不代表凝血平衡是低凝，所以，一部分人PT，APTT，INR延长并无显著出血倾向；TEG-R延长，代表凝血平衡是低凝，是促凝和抗凝物质共同作用后的结果。因此，一位患者如果PT，APTT延长，但TEG-R缩短，代表该患者促凝物质水平下调，但由于抗凝物质水平也有下调，最终患者为高凝状态。

　　华法林出血的风险管理，应立即停药，2天后凝血功能可恢复；可口服维生素K（3~5 mg），INR将在24~48 h内降低；严重者，静脉输注维生素K（10 mg），新鲜冰冻血15 ml/kg，或凝血酶原复合物50 mg/kg，6 h后监测INR，无下降者可继续给予维生素K；每12 h可重复给予维生素K；危及生命的出血，凝血酶原复合物，同时给予维生素K，6 h后监测INR，无下降者可继续给予维生素K。肝素出血的风险管理，局部部位淤点、瘀斑，血小板减少等，一般不需特殊处理，减量即可，严重者可用拮抗剂鱼精蛋白中和；静脉5 min内即中和肝素；1 mg硫酸鱼精蛋白可中和90 U自牛肺制备的肝素钠或115 U自猪肠黏膜制备的肝素钠，或100 U自猪肠制备的肝素钙；每次用量不超过50 mg，需要时可重复给予。

 

　　怎样制定个体化抗血小板治疗方案？

　　现有的抗血小板聚集药物有TXA2合成酶抑制剂（奥扎格雷钠）、TXA2（阿司匹林）、ADP抑制剂（氯吡格雷）、PAF拮抗剂（银杏内酯注射液、银杏酮酯分散片等）磷酸二酯酶抑制剂（西洛他唑-潘生丁）和IIb/IIIa受体拮抗剂（阿昔单抗/替罗非班）等。研究方法包括药物基因检测，如CYP2C19基因检测、PRAR1基因检测，以及血小板聚集功能检测，如血小板聚集试验（LTA）光比浊、血小板抑制率-TEG和血小板闭合时间（PFA）。

　　关于氯吡格雷药物的相关基因研究，基因多态性是影响氯吡格雷疗效最重要的内源性因素。2010年5月，美国FDA已宣布在氯吡格雷的用药过程中需考虑个体差异性，推荐检测CYP2C19基因型协助临床医生选择药物和调整剂量。

　　另外，影响阿司匹林疗效的已报道相关基因有COX1（rs1330344、rs3842787）、COX2（rs20417），TXA2受体（rs34377097），血小板内皮聚集受体1（PEAR1、rs2768759、rs12041331），（GP）IIb/IIIa（rs137852911），MDR1/ABCB1（rs1045642）、MRP4/ABCC4（rs2274407、rs868853）。徐运教授开展的一项阿司匹林抵抗（AR）的药物基因组研究，纳入2012年2月~2014年6月的1214例患者，急性期死亡患者40例。随访期间，未坚持服用阿司匹林患者81例，失访和未完成随访患者115例。同时检测基因多态性。最后，共有978例急性脑梗死患者纳入统计分析。随访8年。结果，PEAR1 rs12041331与阿司匹林抵抗相关。校正其他影响阿司匹林抵抗的因素后，rs12041331对预后的影响，其是6月和12月mRS预后的独立危险因素。

　　因此，联合基因+血小板功能检测，有助制定个体化抗血小板治疗方案，提高抗血小板治疗的有效性和安全性。

 

　　专家简介

　　徐运，女，南京大学鼓楼医院神经科主任，主任医师，教授、博导。国务院政府特殊津贴专家。中国杰出神经内科医师，江苏省优秀医学领军人才，中国卒中奖等。省脑血管病诊疗中心主任，省重点学科和临床重点专科主任等。曾在德国海德堡大学、美国霍普金斯大学留学。

　　现任中华医学会神经病学分会副主任委员，中华预防学会预防与控制专业委员会副主任委员，中国医师协会神经内科医师分会副会长，江苏省医学会脑卒中分会主任委员等，Aging disease 副主编，JAD、《国际脑血管病杂志》、《临床神经病学病杂志》、《中风与神经疾病杂志》等副主编，Neuroscience & Therapeutics、《中华神经科杂志》等18种专业杂志编委。

　　主持国家、省部级重点科研项目30多项。其中国自然重点项目和重大国合3项，科技部重大项目子课题1项。发表论文300余篇，通讯作者SCI论文148篇，总IF：593.274， H指数31。（PNAS，Stroke，Brain Behav Immun，Mol Endocrinol，JCBFM， Aging Cell，J Neuroinflammation等），发明专利10项。主编和参编论著12部，副主编和参编“五年制”、“八年制”教材4部。获省部级科技奖5项。