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精准医疗时代,看基因多态性如何影响β受体阻滞剂异质性

作者:国际循环网   日期:2020/11/13 11:01:48

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β受体阻滞剂是临床常用的心血管治疗药物,但患者的疗效及反应各有差异。近年来,药物基因多态性问题日益受到关注。

  编者按:β受体阻滞剂是临床常用的心血管治疗药物,但患者的疗效及反应各有差异。近年来,药物基因多态性问题日益受到关注。精准医疗无疑是高血压治疗实现突破的重要出路。在近期召开的β受体阻滞剂基因多态性专家研讨会上,首都医科大学附属北京安贞医院药事部主任林阳教授和北京大学人民医院心内科主任孙宁玲教授联袂主持,北京医院杨莉萍教授和安贞医院姚艳教授分别进行学术分享,会上15位专家从多学科角度共同探讨了药物基因多态性问题,吸取精准医疗的基因检测技术和先进临床治疗实践,为心血管疾病的精准防治提供新思路。
  药物基因组学与基因多态性
  药物基因组学与药物基因学统称为PGx。其中,基于功能基因组学与分子药理学有机结合的药物基因组学,从基因水平研究基因序列多态性与药物效应多样性之间的关系,有助于指导患者的药物治疗、降低风险、提高药物性价比。例如,我们可通过基因多态性鉴定等位基因编码的药酶,剖析药物代谢途径与区别,从而了解个体对药物的反应差异[1]。
  药物基因多态性涉及药物代谢酶、转运体及药物作用靶点等药物体内代谢和药物效应等多个环节[2]。近年来,FDA对PGx重视程度越来越高[3]。FDA对121个药物说明书中所含PGx情况进行分析发现,占比最高的是参与肝脏药物代谢的CYP450酶系,该酶系中发现基因多态性最多的则是CYP2D6。目前,CYP2D6被分为代谢能力依次递增的慢代谢型(PM)、中间代谢型(IM)、正常代谢型(NM)和超快代谢型(UM)四种表型,参与并影响β受体阻滞剂等多种药物的代谢[4,5]。对我国汉族人群CYP2D6等位基因分布的研究发现,6.04%为慢代谢型,53.02%为中间代谢型[6]。
  关注β受体阻滞剂基因多态性
  β受体阻滞剂在临床应用非常广泛,被推荐作为高血压、心绞痛、心衰及心肌梗死后治疗的一线用药。但是,患者使用该药的临床疗效及反应各异,基因多态性可能是导致这种差异的重要原因[7]。
  β受体阻滞剂主要经肝脏和肾脏代谢。其中,大多数β受体阻滞剂经CYP2D6代谢(表1)[8]。例如,亲脂性β受体阻滞剂美托洛尔70%~80%经CYP2D6代谢,CYP2D6的基因多态性会影响其血药浓度及临床疗效。美国FDA提醒,使用美托洛尔需警惕CYP2D6基因多态性带来的风险。卡维地洛代谢也涉及CYP2D6,在CYP2D6中间代谢型等位基因携带者中生物利用度会增加。水脂双溶性β受体阻滞剂富马酸比索洛尔片通过肝肾平衡清除,超过50%以原型经肾脏清除,其余经过肝脏代谢,主要经CYP3A4,几乎不受CYP2D6基因多态性的影响。
表1. 多数β受体阻滞剂经CYP2D6代谢
  基因多态性对不同β受体阻滞剂血药浓度的影响
  CYP2D6基因多态性对药物血药浓度产生显著影响,血药浓度过低,疗效不可控;血药浓度过高,安全性不可控[9]。代谢酶基因多态性也会对β受体阻滞剂药代动力学产生影响[10]。有关CYP2D6基因多态性的研究发现,不同代谢型患者服用美托洛尔后,血药浓度会呈现明显差异[11]。美托洛尔在CYP2D6慢代谢型患者体内半衰期很容易延长,血药浓度可显著升高,更容易出现不良反应;在快代谢型患者中全身暴露会显著降低,常规剂量治疗效果有限。在中间代谢型(CYP2D6*10)患者中,卡维地洛的药代动力学会受到影响,清除率较低[12]。但是,CYP2D6基因多态性对富马酸比索洛尔片的血药浓度无明显影响。头对头对比研究发现,在不同代谢型患者应用时,富马酸比索洛尔片个体间血药浓度无显著差异[13]。与美托洛尔相比,富马酸比索洛尔片血药浓度更稳定,从而保证疗效及安全性(图1)。对中间代谢型(CYP2D6*10)患者的研究也显示,美托洛尔血药浓度峰值会显著增高,而富马酸比索洛尔片血药浓度不受影响[14]。
 
图1. 富马酸比索洛尔片个体间血药浓度无显著差异
  CYP2D6基因多态性对不同β受体阻滞剂疗效及安全性的影响各异[15]。该基因型对美托洛尔、卡维地洛、奈必洛尔、普萘洛尔的代谢均有影响。与正常代谢型相比,慢代谢型患者应用上述药物时心率会明显减慢。不过,富马酸比索洛尔片、阿替洛尔等使用者中则未见CYP2D6基因型对心率的显著影响。
  基因多态性对不同β受体阻滞剂疗效和安全性的影响
  研究发现,慢代谢型患者应用美托洛尔后,心率较正常代谢型可平均减慢8.5次/分(P<0.0001);应用阿替洛尔后则仅减慢0.7次/分(P=0.672)[11]。荟萃分析表明,CYP2D6基因多态性与美托洛尔疗效相关,与非慢代谢型患者相比,慢代谢型患者应用美托洛尔后收缩压显著降低(平均降幅2.88 mm Hg,95%CI:1.47~4.29;P=0.048),心率也明显更慢(平均减慢3.16次/分,95%CI:0.94~5.37;P=0.017)[16]。与之不同,不同CYP2D6基因型患者服用富马酸比索洛尔片后,血压(表2)和心率(图2)变化均无显著性差异[14]。
  表2. 不同CYP2D6基因型患者服用富马酸比索洛尔片后,血压变化无显著性差异
 
图2. 不同CYP2D6基因型患者服用富马酸比索洛尔片后,心率变化无显著性差异
  就安全性而言,慢代谢型患者应用美托洛尔后,发生不良反应的风险是非慢代谢型患者的5倍。症状性心动过缓和心脏代谢失调的发生率分别达78%和11%[17]。Raul T等人开展的前瞻性双盲研究显示,开始美托洛尔治疗后,80%的慢代谢型患者在治疗早期会出现心动过缓[18]。
  β受体阻滞剂临床选择应用思路
  β受体分布于人体各个组织器官,阻断β1受体可带来减慢心率、降低心肌收缩力、减少肾素分泌、降低交感神经活性等多种获益[19];阻断β2受体则会导致血压升高、影响糖脂代谢、支气管痉挛等诸多不良影响[20,21]。因此,临床中应用β受体阻滞剂时首先要选择β1受体选择性高的药物。其中,富马酸比索洛尔片是目前选择性最高的β1受体阻滞剂,临床10 mg/d用量时不会阻滞β2受体[20]。其所具有的β1高选择性有助于实现更好的血压心率双重控制和心脏保护,更好的安全性,且不影响呼吸气道功能。富马酸比索洛尔片经肝肾双通道均衡代谢,在轻中度肝肾功能损害患者中应用时通常无需调整剂量。另外,与美托洛尔受CYP2D6基因多态性影响显著不同,富马酸比索洛尔片不受上述基因多态性的影响。
  小结
  综上可见,CYP2D6基因多态性对不同β受体阻滞剂的疗效和安全性有着不同的影响。与美托洛尔不同,富马酸比索洛尔片等的疗效和安全性不受CYP2D6基因多态性的影响。在临床实践中,选用β受体阻滞剂需要从β1受体选择性、代谢及基因多态性等多方面综合考量。从相关研究结果来看,富马酸比索洛尔片不受基因多态性影响,具有更广泛的临床应用空间。
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版面编辑:张冉  责任编辑:王雷



β受体阻滞剂

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