编者按：随着基因组检测技术的发展，采用基因芯片一次检测数十万甚至上百万个单核苷酸多态性（Single Nucleotide Polymorphism， SNP）已成为现实，全基因组关联研究（GWAS）应运而生。GWAS是指在全基因组范围内进行“地毯式”SNP排查，筛选出与疾病或性状关联的基因序列变异。近3年来GWAS成为研究热点，围绕GWAS研究与应用前景的争执也一直不断。在今年5月的美国高血压年会上，专家们展开了激烈争辩。部分专家认为，GWAS的新发现是研究高血压的一大进步，它扩大了人们对高血压发病机理的认知范围，可有助于临床防治高血压；也有专家认为当前的发现对高血压诊治的影响并不大。这项研究耗费巨大，研究结果能否最终使高血压患者受益？这些研究能否真的明确高血压相关的特异性基因？当前GWAS的缺陷在哪里？高血压GWAS将向何处去？
GWAS：高血压研究之未来
Dr. Anna F Dominiczak， University of Glasgow， U.K.
流行病学资料显示，高血压发病与遗传和环境因素联合作用有关，其中遗传性因素占30 ~ 50%。GWAS 医学基因研究史上的分水岭，数据可靠且具有可重复性。2007年首个高血压GWAS研究Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC)问世后，8个血压相关GWAS相继发表，研究对象来自欧洲、日本、韩国和美国等多个国家和地区。其中CHARGE BP和 Global BP Gen的结果令人振奋。这2项研究各纳入大约3万例的研究对象，共发现了十多个阳性SNP位点（达到基因组水平上的显著意义，即P< 5x10-8），而且这些位点在大样本量的人群研究中得到验证（图1）。携带这些基因患者的血压升高具有统计学意义，其心脑血管病风险也显著增加。
在此前十多年中，采用家系连锁分析或侯选基因关联研究的高血压基因研究未获成功，GWAS终于取得了突破性进展。这些位点所在的基因或位点附近的基因，除个别外，以前均未被列为血压或高血压的侯选基因。对这些基因的深入研究，有可能揭示血压调节或高血压发生的新机制，对高血压的预防和治疗具有重要临床意义
高血压GWAS，或已无路可走
Dr. Theodore Kurtz， University of California， U.S.
当前，GWAS尽管花费了数百万美元，其结果对高血压理论和实践的指导意义甚小。GWAS还不能清楚的描绘高血压相关基因构成、揭示新的发病机制和识别出任何有价值的高血压治疗新靶点。
对高血压有微弱影响的SNP位点只能解释小于0.07 ～ 0.2%的血压改变，我们没有理由继续寻找此类基因。除了环境因素具有重要作用外，影响多因素疾病如高血压等发病的遗传因素可能很复杂，导致血压升高或降低的基因变异数量可能很多，可能有成千上万，而且不同个体、不同家庭之间，也可能千差万别，因此，靠这种大海捞针式的研究方法获得成功的可能性不大。而在长时期的生理学、病理生理学以及药理学等研究中，我们已经对许多临床特征如血压等的调节机制有了比较深入的了解，并根据这些知识，研究并发展了大量有效的治疗药物，可以有效控制高血压等复杂疾病，预防各种严重致死、致残性并发症。目前没有证据显示，GWAS发现的候选治疗靶点优于通过其他方法发现的治疗方法。CHARGE协议中，危险评分根据GWAS研究中发现的前10个基因位点对收缩压的联合作用进行，但是基因风险评分并非是一个有用的工具（图2）。我认为，即使所有高血压相关的基因位点能够被识别，其对于临床高血压诊治的指导意义不会优于目前的临床危险分层。
随着技术提升、成本降低，利用SNP高通量检测手段，对人类全基因组进行“地毯式”排查，为全面系统研究复杂疾病的遗传因素掀开了新的一页，是目前科学界公认的最为有效的搜寻重大疾病易感基因的研究方法，但是在高血压临床研究应用方面仍需探索新的途径和方向。
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