五、HUA与心血管疾病因果关系的流行病学

   （一）HUA与心血管危险因素

   1、 HUA与高血压

   1879年MOHAMED首次提出血尿酸参与高血压的发生发展，1889年Haig提出低嘌呤饮食可做为预防高血压的手段。1990年后多个心血管流行病学研究一致证实血尿酸是高血压发病的独立危险因素[7，8，9]，血尿酸水平每增加59.5μmol/l，高血压发病相对危险增加25%。

   临床研究发现[6]，原发性高血压患者90%合并HUA，而继发性高血压患者只有30%合并HUA，提示HUA与原发性高血压有因果关系。一项经典的动物试验证实高尿酸与高血压的因果关系[10]，该研究通过诱导剂使大鼠血尿酸水平在7周内升高1.6mg/dl，收缩压随之平均增加2.2mmHg。但如果同时给予降低血尿酸药物如别嘌呤醇或苯磺舒，血尿酸正常，则血压不再升高，提示高尿酸与血压升高相关。

   2.HUA与糖尿病

   长期HUA可破坏胰腺β细胞功能而诱发糖尿病。两项研究提示长期HUA与糖耐量异常和糖尿病发病具有因果关系。来自韩国和日本的两项前瞻性临床研究[11，12]，共入选2951例中年HUA患者，随访6-7年，发现基线血尿酸水平>398umo/l者，远期糖耐量异常和2型糖尿病的发病危险比<280umo/l者增加78%。

   3．HUA与高甘油三酯血症

   国内外的流行病学资料一致显示血尿酸和甘油三酯之间有相关性[13，14，15]。关于尿酸和甘油三酯关系的前瞻性队列研究目前只有一项【16】，该研究随访8年，发现基础甘油三酯是未来HUA独立预测因素。

   动物试验观察到，人工形成高尿酸血症鼠血甘油三酯水平明显高于血尿酸正常鼠【17，18】，提示尿酸对血甘油三酯代谢有一定影响。但尿酸和甘油三酯之间相互影响的机制以及尿酸和甘油三酯之间的因果关系目前并不十分明确。

   4．HUA与代谢综合征

   代谢综合征的病理生理基础是高胰岛素血症和胰岛素抵抗。胰岛素抵抗使糖酵解过程以及游离脂肪酸代谢过程中血尿酸生成增加，同时通过增加肾脏对尿酸的重吸收，直接导致高尿酸血症。代谢综合征患者中70%同时合并HUA， 因此代谢综合症之父Reaven教授提出将HUA纳入代谢综合征[19]。

   HUA常与代谢综合征各项指标伴发，如HUA患者中约80%合并高血压，50%-70%合并超重或肥胖，67%以上合并高脂血症。我国一项1600人的横断面调查显示【20】，在我国代谢性危险因素人群中HUA的患病率男性和女性分别为20.58%和30.55%。HUA合并3种以上代谢性危险因素（肥胖、高血压、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症）的比例男性和女性分别高达76.92%和67.64%。

   （二）、HUA与心血管疾病

   1、HUA与冠心病

   ⑴尿酸是冠心病死亡独立危险因素 

   芝加哥心脏研究[21]、美国第一次全国健康与营养调查（NHANES 研究）[22]和MONICA研究[23]，校正传统心血管危险因素和利尿剂使用后发现，无论性别，尿酸是普通人群全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素。血尿酸每升高59.5μmol/l(1mg/dl)，死亡危险性男性增加48%，女性增加126%。血尿酸>357μmol/l (6mg/dl)是冠心病的独立危险因素，血尿酸>416.5 μmol/l (7mg/dl)是脑卒中的独立危险因素[24，25]。

   对于已确诊冠心病患者，Bickel等[27]发现血尿酸>7.5mg/dl（433μmol/l）人群的死亡率是血尿酸<5mg/dl (303μmol/l)人群的5倍，多因素分析证实血尿酸是冠心病人群全因死亡和冠心病死亡的独立危险因素。
⑵尿酸是心血管事件的独立危险因素

   4项大规模前瞻性临床研究：MRFIT研究[28]、PIUMA研究[29]、Rotterdam队列研究[30]和美国worksite研究[31]，均显示血尿酸水平是急性心肌梗