心血管疾病已成为威胁人类生命的头号杀手，急性冠脉综合征 (ACS)则是心血管疾病患者的主要直接死亡原因。然而，“冰冻三尺，非一日之寒”，ACS只是动脉粥样硬化疾病浮出水面的冰山一角，其基础病变早已深植于人体各级命脉。为了攻破这项顽疾，破冰之旅虽艰难却战绩颇丰。

    由于在ACS的发病机制中，血栓的形成和破裂是重要的起因，故而抗凝治疗是预防及应对突发事件的主要武器。在抗凝治疗发展历程中，抗栓疗效和安全性是衡量抗凝药物质量的绝对指标，也是激励药物研发人员不断发展革新的驱动力。随着人类对生活质量的要求不断提高，为了满足对疾病的彻底根治和对药物安全性进一步提升的渴望，抗凝药物也不断推陈出新。 十年磨一剑，经过多年来对动脉粥样硬化疾病这座冰山的不断挑战和征服，我们手中的利器也愈加锐不可挡、寒气逼人。诸位读者，且看我们攻破冰山的干将莫邪是如何横空出世的……敬请登陆《国际循环》网站www.icirculation.com“会议点播”栏目，观看沈卫峰教授在本届长城会上演讲的精彩视频播映。

急性冠脉综合征 ——动脉粥样硬化疾病的“冰山一角”

    心血管疾病已成为威胁人类生命的头号杀手，据WHO报道，目前全球每年有1600万人死于心血管疾病，到2020年，这个数字将增加到2500万。在心血管疾病的致死原因中，急性冠脉综合征 (ACS)占据相当大的比例。据流行病学调查资料显示，我国ACS的年发病率为50/100，000人，而且这一数字正在逐年增加。在人类生命历程中，随着年龄的增加，动脉粥样硬化的发生率也逐渐增高。当动脉粥样硬化达到一定程度时，斑块的形成产生的破裂可以引起血栓形成、血管狭窄，甚至发生完全性堵塞，造成心肌梗死或者是不稳定心绞痛等急性冠脉综合征的表现。上海瑞金医院沈卫峰教授指出：在冠脉疾病出现临床表现之前，动脉粥样硬化的病变就已经存在，这种亚临床病变主要表现为：1）冠脉多个斑块；2）持续血小板高反应性；3）血管炎症。这些病变发展到一定程度会导致冠状动脉血栓形成，产生急性冠状动脉的斑块破裂，引起冠脉堵塞，发生ACS。因此，ACS犹如动脉粥样硬化疾病浮出水面之上的冰山一角，要防治这种致命的疾病需从早期着手。 

破冰之旅 ——急性冠脉综合征的抗凝药物治疗进展

    由于ACS的病生理机制主要在于血栓的形成和破裂，对其高危患者的治疗手段也就直指抗栓为目的，主要包括抗血小板和抗凝两方面。 抗血小板治疗药物主要包括：阿司匹林（ASA）、氯吡格雷及GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂等。单纯的抗血小板治疗复发率高，对疾病的预防作用有限，如单用ASA预防ACS复发的效果就很不理想。 另一项重要治疗方式为抗凝治疗，药物主要包括普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、新型的选择性间接抗Xa因子抑制剂－人工合成戊糖及凝血酶直接抑制剂（Direct thrombin inhibitors， DTI）。

▲ 肝素时代，行将远去 
    在抗凝治疗过程中，肝素对不稳定性心绞痛和非Q波心肌梗死的治疗作用已经很明确了，多项临床试验的荟萃分析证明：对不稳定心绞痛和非Q波心梗患者，UFH加ASA治疗要比单纯用ASA治疗对改善预后（包括降低死亡及心肌梗死的发生率）的效果更佳。 但UFH制剂具有一定的局限性，首先是由于与血浆蛋白的结合及通过网状内皮系统清除，生物利用度差，达到理想疗效所需剂量较大；第二，不能抑制结合于血栓的凝血酶；并且，抗凝的疗效不稳定，量效关系差；UFH肝素有使血小板聚集的作用，促使释放血小板因子4 (PF4)，而PF4是天然的肝素拮抗剂，降低肝素疗效；再有就是应用肝素过程中必须监测APTT；且会出现疗效反跳，停用后出血事件增加；最为严重的是肝素应用引起的血小板减少症，这些不足之处大大制约了UFH的临床应用。

▲ 低分子肝素，如日中天
    幸而人们及时发现了LMWH这一肝素替代药物，如经典的LMWH那屈肝素与UFH相比，其抗凝疗效优于小剂量肝素，且临床疗效可以预计，剂量相对固定，药代动力学特征良好，半衰期较长，每日一至两次即可达到疗效，使用极为方便；同时抗凝血因子Ca的作用比抗凝血因子IIa的作用更强，因此出血风险比较低，较少发生血小板减少，安全性优于UFH。 在FRAX.I.S研究中，对不稳定心绞痛和非Q波心梗患者，那屈肝素的抗凝疗效与调整至最佳剂量的UFH相当，且严重出血的发生率低于UFH组，尽管未达统计学差异。其亚组分析发现，那屈肝素与ASA联用患者的总事件（P<0.00001）和再发心绞痛(P=0.002)发生率显著低于UFH与ASA联用患者。 

    2003年的Angiofrax研究中，对302例不稳定心绞痛和非Q波心梗患者的研究发现，在冠脉造影前后接受那屈肝素治疗的患者在随后进行PCI过程中换用UFH，其出血、血管修补需求等不良反应的发生率与单纯冠脉造影患者相似，表明那屈肝素可安全用于行PCI的ACS患者。 由于UFH可以激活血小板而LMWH无此作用，故理论上与GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂联用抗栓治疗时LMWH应该比UFH更有效。依诺肝素与那屈肝素都已在减少心脏缺血事件方面获取了优于UFH的证据，为了检验不同LMWH的疗效是否存在差异，2003年日本学者设计了一项研究，对68例符合高危标准的不稳定心绞痛患者，分别应用依诺肝素或那屈肝素与替罗非班联用，结果发现住院期间两组主要心血管事件（包括急性心肌梗死、复发性难治性心绞痛、死亡、卒中、紧急血运重建）的发生率均无差异。

    LMWH在ACS临床应用中的经验及证据的积累已彻底撼动了UFH的权威地位，并影响了新版临床指南的制定。为此，2004年ACCP 7指南对NSTE（非ST段抬高）ACS的治疗建议指出： 1. 在NSTE ACS急性期治疗中，LMWHs优于 UFH (Grade 1B) ； 2. 不建议对LMWHs的抗凝作用进行常规监测 (Grade 1C) ； 3. 如NSTE ACS患者在PCI前已经应用LMWHs，建议PCI中继续应用LMWHs (Grade 2C) ； 4. 接受GP IIb/IIIa拮抗剂的NSTE ACS患者， 建议抗凝选用LMWH优于UFH (Grade 2B)。 2005年最新的ACC/AHA UA/NSTEMI指南中也明确强调：对于NSTE ACS疑似患者： △ 肝素抗凝应与抗血小板治疗合用（1A）； △ 已接受ASA治疗者，LMWH优于安慰剂； △ 在急性期，LMWH至少与UFH同样有效； △ 在等待或准备血管造影期间继续使用LMWH。

△ 抗Xa因子抑制剂，异军突起
    在LMWH即将全面取代UFH的同时，新一代抗凝药物也在不断推出，明年将于中国上市的Fondaparinux (Arixtra)即为疗效及安全性均得到广泛认可的一种。这是一种新的人工合成Xa因子抑制剂，具有单一的戊糖成分，对靶位有高度选择性，特异性抑制Xa因子而不影响其它凝血因子。

    在2005年《Circulation》杂志上发表的一项对350例急诊或选择性PCI患者的研究中报道，Fondaparinux较UFH的出血风险显著降低，且PCI 6-12小时后凝血标记分析发现，Fondaparinux较UFH更能有效阻止血栓形成。 

    在今年ESC会议上公布的OASIS 5研究将Fondaparinux与疗效及安全性均已得到广泛认可的LMWH依诺肝素比较，进一步肯定了Fondaparinux在ACS患者中的应用。这是一项大型、随机、双盲、多中心研究，目的是评价在不稳定心绞痛和非ST段抬高心梗患者的治疗中，Fondaparinux相对于依诺肝素的安全性和疗效。共纳入41个国家、576个研究中心的20，078例患者，这些患者均已接受包括ASA、氯吡格雷和GP IIb/IIIa受体拮抗剂的标准治疗。将患者随机分配到Fondaparinux 2.5 mg (n = 10，057)组或依诺肝素 1 mg/kg 每日两次 (n = 10，021)组。主要安全性终点为9天内发生严重出血；主要疗效终点为9天内发生死亡、心梗、复杂性缺血和严重出血；次要终点为30天及6个月时发生上述事件。结果发现：在治疗的第9天，死亡、心梗等主要疗效终点在两组的发生率相似，但Fondaparinux组严重出血、小出血及需要输血等安全性终点的发生率显著低于依诺肝素组 (P<0.0001)。随访30天后，Fondaparinux组死亡率较依诺肝素组降低17% (P＝0.022)，并且该组大出血发生率仍显著低于依诺肝素组 (P<0.00001)。随访至6个月时，Fondaparinux组仍较依诺肝素组死亡或心梗风险降低9% (P＝0.04)，死亡、心梗、复杂性缺血或严重出血的联合终点发生率降低13% (P<0.00001)。并且在治疗6个月后Fondaparinux组卒中发生率显著降低 (P＝0.03)。在接受PCI的患者中，依诺肝素组血管进入部位并发症的发生显著高于Fondaparinux组(8.1% vs 3.3%，P<0.0001)。

OASIS 5研究的结论为：

1.Fondaparinux组对9天内预防心血管事件、死亡和缺血发作方面同依诺肝素一样有效(5.9% vs 5.8%， HR 1.01)，但显著降低严重出血并发症(3.2% vs 7.0%， HR 0.44，P<0.001)。净利益/风险比倾向于Fondaparinux；

2.出血显著增加死亡的风险；

3.Fondaparinux明显降低ACS事件后1个月 (2.9% vs 3.5%，P=0.022)及6个月 (5.6% vs 6.3%，HR 0.89，P=0.037)的死亡率；
 
4.Fondaparinux显著降低卒中的发生 (1.6% vs 1.3%，P=0.03)，死亡、心梗及卒中均有明显的降低；

5.在行PCI组（包括早期PCI）及其他每个亚组中均观察到相类似的结果。

    OASIS 5研究的意义在于：按照该项研究结果，如以Fondaparinux替代依诺肝素，每治疗1000例